BIOLOGIST J

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1943年，Luria和Delbrück的實驗告訴我們：突變是隨機發生的，與突變所引起的變化、結果無關。這個經典實驗在許多教科書都找得到，例如下圖擷取自《Genetics: From Genes to Genomes》，實驗目的是檢視細菌抗藥性的源頭，書內是這樣描述的：若細菌的抗藥性源自自發性的基因突變，由於這種自發性的改變可發生在細菌遇到殺菌藥物之前，亦與突變所帶來的後果［例如：能否協助細菌於（當下環境不存在的）殺菌藥中存活］無關，因此不同親代所培養出來而帶抗藥性的細菌群落差異可能很大，而實驗結果正正支持此一假說。隨後，Joshua Lederberg和Esther Lederberg的實驗進一步支持該觀點：突變似乎是隨機的，而且與所引起的後果無關。

因此，許多顯示有傾向性的演化現象，生物學家都以天擇（natural selection）來解釋：例如某些對生存至關重要的基因，他們的基因序列在族群中的變異程度（variability）很低，這一般被認為是負向選擇的結果（negative selection，又稱為淨化選汰：purifying selection，指有害的基因型被天擇去除）。

然而近年演化生物學研究開始指出，生物演化可能並非完全變幻無窮，而是有某些限制的。由此，某些基因出現較少變化，會否並非完全由天擇所致？最近在Nature上發表的這篇論文「Mutation bias reflects natural selection in Arabidopsis thaliana」^[1]，就認為突變可能並非完全隨機的。

事實上，這並非首次有科學家提出突變不是完全隨機的，例如2012年就有研究報告指出大腸桿菌某些基因區域有較多（hot spot）／較少（cold spot）突變出現^[2]。但是此前研究都尚未闡明當中可能涉及的分子機制。

論文的作者聯想到：基因組不同區域上，帶有不同表觀遺傳標記的區域會影響DNA修復的機率，從而有可能影響突變發生的機率。於是作者分析擬南芥（Arabidopsis thaliana）基因組中不同基因和不同基因結構中突變出現的頻率，分析結果支持上述觀點，發現表觀遺傳標記的確可能影響突變出現的機率。

作者首先利用從2019年發表的擬南芥突變積累實驗（mutation accumulation experiments）得出的數據，篩選出一些具高可信性的新出現突變，再進一步分析基因組中不同位置上出現新突變的機率。

然後作者結合表觀遺傳數據庫中的資料，利用線性模型來預測某些表觀遺傳標記會否導致不同基因出現較高或較低的突變機率。

結果發現：某些表觀遺傳標記確實能較佳解釋突變機率的高低不同。例如基因的GC含量（GC content）、H3K4me1、H3K36me3等與突變機率成負相關（即富於鳥嘌呤(G)/胞嘧啶(C)、或富於H3K4me1和H3K36me3等表觀遺傳標記的基因，較少出現突變）。相反，帶較多甲基化胞嘧啶（methylated cytosines）或有較大開放區域（accessible chromatin）的基因，則較常出現突變。這些發現大多都與先前研究DNA修復或表觀遺傳標記特性的發現一致，例如甲基化胞嘧啶容易通過脫胺作用（deamination）突變成胸腺嘧啶(T)、開放區域由於核苷酸切除修復（nucleotide excision repair）較弱因而突變率提高^[3]。

作者進一步分析，發現較少出現新突變的區域，包括基因本體範圍（gene body，即轉錄開始位置至翻譯終結位置之間的區域。相反，基因間（intergenic）區域的突變機率較高），以及執行必需功能的基因，例如與翻譯、轉錄相關基本功能的基因。

由此，作者推論表觀遺傳標記可能通過DNA修復等保護機制，從而令基因本體和必需基因的基因區域達至更低突變率。重要的是，本文的證據為進一步探究非隨機突變可能機制提供了更確實的研究方向，亦同時更有力地向突變產生的經典想法提出質疑，認為突變不一定完全與結果無關。在演化的觀點上，由於必需基因的突變機率較低，作者以「非均等機率的骰子」來與此機制作類比：擲出低點數的機率較低，猶如出現較有害突變的機率較低；擲出高點數的機率較高，猶如出現較有利的機率較高——天擇因而更大機會對有利的突變（或是更容易改變的表現型）作出篩選。

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後記：論文亦花了不少篇幅討論天擇影響突變機率的程度，通過與擬南芥自然族群中的多樣性比較、以及田嶋D檢驗分析等，認為觀測到的遺傳多型不單是淨化選汰的結果，而突變機率也有一定促成作用。論文較新穎的結論是與表觀遺傳之間的聯繫（事實上翻查預印版本及同儕審議報告後，部分與淨化選汰相關的討論和分析是同儕審議後才加入內文的），因此本總結短文並未對淨化選汰的相關作用多加描述。

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參考文獻

1. Monroe, J. G. et al. Mutation bias reflects natural selection in Arabidopsis thaliana. Nature 602, 101–105 (2022).
2. Martincorena, I., Seshasayee, A. S. N. & Luscombe, N. M. Evidence of non-random mutation rates suggests an evolutionary risk management strategy. Nature 485, 95–98 (2012).
3. Sabarinathan, R. et al. Nucleotide excision repair is impaired by binding of transcription factors to DNA. Nature 532, 264–267 (2016).